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王利教授课题组:揭示染色质重塑在疾病状态超级增强子形成与转录调控中的作用

发布时间:2017-03-06 10:41:00

  在课题组以往研究的基础上,进一步验证INO80复合物在多种细胞中可以调控关键基因的表达。新发现INO80复合物在超级增强子(SE)所介导的黑色素瘤的生长和致癌基因的转录中具有重要作用。

超级增强子(Superenhancers SEs) 是具有高密度增强子标记的基因组区域,在多种细胞中控制其关键基因的表达。例如在癌症研究中发现,超级增强子(SEs)多富集在致癌基因区域,并能决定癌症基因的表达。然而,与致癌基因相关的超级增强子(SEs)是如何被调控的,仍然不明确。课题组通过一系列相关研究,在既往发现染色质重塑复合物INO80在胚胎干细胞干性维持和分化机制中的关键作用后,又发现 INO80在超级增强子(SEs)所介导的癌症基因的转录和黑色素肿瘤的生长中起到重要作用。对比于正常黑色素细胞和良性痣,在黑色素瘤细胞中和黑色素瘤患者体内,Ino80的表达产物,SWI/SNF ATP酶(SWI/SNF ATPase)的表达量有所升高。进一步的,通过基因沉默的方法形成的Ino80沉默,可以选择性的限制黑色素瘤细胞的增殖、锚定独立生长、肿瘤发生和小鼠异种移植中的肿瘤保持。

研究揭示了这一发现的内在机制,Ino80占据了 >90%的超级增强子(SEs)位点, 而且这种结合依赖于转录因子的调控,包括MITF and Sox9Ino80的结合可以降低核小体的被占据程度,使之易于招募Mediator,从而促进癌症基因的转录。研究还发现,相对于在正常黑色素细胞中,在黑色素瘤中,被Ino80 and Med1同时结合的基因可以选择性的被表达。通过以上发现,课题组验证了依赖于INO80的染色质重塑过程在超级增强子(SEs)功能中的核心作用,并且通过此项发现,提出了超级增强子(SEs)干扰的癌症治疗新策略。

20165月,Genes & Development(影响因子10.042)发表了题为“INO80 governs super-enhancer-mediated oncogenic transcription and tumor growth in melanoma”的相关论文。该文的通讯作者之一为心血管疾病国家重点实验室PI王利研究员;周冰莹和王利研究员共同为该文的第一作者。

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