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【Circulation速递】中国医学科学院阜外医院宋雷/王继征团队肥厚型心肌病重要研究成果在线发表

发布时间:2020-10-22 09:14:10

肥厚型心肌病(HCM)是最常见的单基因遗传性心血管疾病,是年轻人心源性猝死的首要原因,也是导致心衰和心脏移植的重要病因。中国患病人数约200万-700万。经典理论认为HCM是一种主要由肌小节基因的罕见变异导致的单基因遗传疾病;然而,仍有约半数患者无法用此理论解释。

中国医学科学院阜外医院宋雷/王继征团队与合作者近日在国际心血管领域顶级学术期刊Circulation杂志上发表了题为“An East Asian-specific Common Variant in TNNI3 Predisposes to Hypertrophic Cardiomyopathy” 的研究文章,发现常见基因变异可以通过不同于单基因遗传的模式导致HCM,并且具有显著的种族特异性。

该研究包含1个发现队列和3个验证队列,共2831例HCM患者和2113例对照。研究人员首先对发现队列的986例HCM患者和761例对照进行全外显子测序。针对最小等位基因频率 >1%的常见变异进行关联分析,发现TNNI3基因p.Arg79Cys变异(rs3729712)与HCM患病相关联(图1),并且在3个验证人群均得到验证(图2)。通过家系分析、表达水平分析(图3)和可变剪接谱分析(图4),进一步排除了该变异单独致病、或与其他基因致病突变连锁导致HCM的可能性,提示此常见基因变异通过不同于经典单基因遗传的其他遗传模式导致HCM。本研究的另一个重要发现是该变异特异性存在于东亚人群中,说明HCM的遗传特征具有显著的种族特异性。



图1 全外显子关联分析发现TNNI3基因常见变异p.Arg79Cys与HCM患病相关



图2 不同队列中TNNI3基因p.Arg79Cys变异与HCM的相关性



图3 p.Arg79Cys变异不影响TNNI3基因表达



图4 p.Arg79Cys变异不导致异常可变剪接




综上所述,这项研究发现常见基因变异也是导致HCM发病的重要原因,揭示了HCM发病存在非孟德尔遗传模式,颠覆了“HCM是由罕见变异导致的单基因遗传性疾病”这一经典理论;同时,首次发现东西方人种在HCM遗传背景上存在巨大差异。该研究为今后HCM的基础和临床研究提供了新的理论和新的视野。

来源:An East Asian-specific Common Variant in TNNI3 Predisposes to Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050384


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